标题:CUL4B/ROS在智力障碍中的新型分子机制及其干预策略研究
项目负责人:李曦
依托单位:[李曦]山东大学
基金类别:国家自然基金
主题词:智力障碍;致病机制;CUL4B;底物蛋白;活性氧
摘要:智力障碍是医学研究的重要课题之一。多个种族家系发现CUL4B基因突变导致智力障碍。CUL4B作为支架蛋白参与组成E3 泛素连接酶。申请者前期研究发现一个新现象,CUL4B 缺失导致抗氧化蛋白PrxIII累积,引起细胞内活性氧(ROS)水平下降;细胞和动物实验提示CUL4B参与调控皮层神经元的突触可塑性。基于此,并结合国内外有关ROS对神经系统影响的新认识,申请者提出本课题假说:异常下降的ROS损伤神经干细胞, 破坏皮层神经元突触可塑性,导致智力障碍。本课题将围绕该假说,利用Cul4b脑组织敲除小鼠,明确CUL4B/ROS调控神经干细胞自我更新和多向分化的核心环节,确定CUL4B/ROS对皮层神经元突触可塑性的影响和机制。并在此基础上,针对已经建立的单基因突变疾病模型小鼠,探索利用光遗传学策略改善突触可塑性。研究的实施将有助于进一步揭示智力障碍的发病机理,为疾病的干预治疗提供有价值的新策略。
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