标题:8-羟基喹啉衍生物化合物库的设计、合成与抗癌活性的初步研究
导师:闫兵
学号:200613143
作者:孙颖
论文答辩日期:2009-05-11 00:00:00
关键词:铜配体;蛋白酶体抑制剂;8-羟基喹啉;N-取代-2-(喹啉-8-氧代)乙酰胺化合物库;组合化学
摘要:铜是人和动物组织必需的微量元素之一。研究发现,铜在肿瘤发生发展中发挥重要的作用,尤其是在肿瘤发生的早期阶段,它能刺激内皮细胞增殖和转移,从而促进肿瘤血管生成。许多肿瘤细胞具有富集高浓度铜离子的特性,降低肿瘤细胞中的铜浓度是目前被认为比较理想的抗肿瘤策略之一。体内外实验证明,四硫代钼酸盐tetrathiomolybdate (TM)、卡托普利captoril、锌zinc 和曲恩汀trientine等部分抗铜药物在抗肿瘤治疗中有一定功效。但是它们的局限性表现为疗期过长、副作用高、毒性大等。因此,研发低毒、高效的新型铜螯合剂作为抗肿瘤药物尤为重要。 近期研究发现铜螯合剂8-羟基喹啉(8-OHQ)和5-氯7-碘-8-羟基喹啉(CQ)具有抗肿瘤活性。CQ和8-OHQ 与Cu(II)形成的复合物能够抑制肿瘤细胞蛋白酶体活性。Vaira等采用X射线衍射法对CQ与Cu(II)形成的复合物的晶体结构进行了分析,证实CQ能与Cu(II)形成稳定的络合物并且CQ与Cu(II)的结合可能依赖于8位羟基和吡啶环氮。 基于以上的研究结果,本课题假设8-OHQ和CQ的8位羟基与Cu(II)结合后能对癌细胞产生抑制活性;而当8-OHQ和CQ的8位羟基被取代后将不能与铜发生络合,从而对癌细胞没有抑制活性。 本论文的主要分为两个部分:首先利用紫外光谱滴定法测定了8-OHQ、CQ及其8位羟基用烷烃取代的衍生物与Cu(II)的结合常数,并研究了8-OHQ、CQ及其衍生物对人乳腺癌细胞系MCF10DCIS.com(DCIS)的增殖抑制作用;然后,运用组合化学方法将8-羟基喹啉、2-甲基-8羟基喹啉、5-氯-8-羟基喹啉和5-氯-7碘-8-羟基喹啉这4种化合物与16种N-取代-氯乙酰氨化合物分别反应,设计合成一个N-取代-2-(喹啉-8-氧代)乙酰胺化合物库,并研究该化合物库的化合物在人乳腺癌细胞系MDA-MB-231中的生物活性。 结果: 1、利用紫外光谱滴定法证明8-OHQ和CQ与Cu(II)在甲醇溶液中能够发生结合并生成复合物,并且药物与Cu(II)结合的化学计量比为2∶1,而8位羟基被烷烃取代的8-OHQ衍生物在甲醇溶剂中不与Cu (II)结合; 2、与CuCl2的混合物8-OHQ-Cu和CQ-Cu能抑制乳腺癌细胞中蛋白酶体活性并使细胞死亡,而8-OHQ衍生物没有这种作用; 3、N-取代-2-(喹啉-8-氧代)乙酰胺化合物库中有4个化合物#11、#12、#13和#414与CuCl2的混合物对MDA-MB-231乳腺癌细胞有活性,其活性接近于8-OHQ及CQ。 结论: 1、8-OHQ和CQ与Cu (II)的络合依赖于8-位羟基; 2、Cu (II) 在8-OHQ类化合物的抗癌作用中起着至关重要的作用; 3、 N-取代-2-(喹啉-8-氧代)乙酰胺化合物库中的#11、#12、#13和#414与CuCl2的混合物对MDA-MB-231细胞有活性,说明8-OHQ 的8位羟基被空间位阻较小的供电子基取代后对其抗癌活性较为有利。 创新点: 本文提出假设,即8-OHQ和CQ的8位羟基与Cu(II)结合后对肿瘤细胞有活性,并利用紫外光谱滴定法测定了8-OHQ-Cu (II) 和CQ-Cu (II) 在甲醇中的结合常数,初步阐述了8-OHQ和CQ与Cu(II)的结合常数与其抗癌活性之间的关系。运用组合化学平行合成法,首次合成了一个8-OHQ衍生物化合物库,并初步探讨了8-OHQ衍生物对抗癌细胞的活性机制。本课题为今后深入研究8-羟基喹啉类化合物在抗癌活性中的机理提供了重要的理论依据,也为今后优化和开发新型的抗肿瘤的铜配合物奠定了良好的基础。
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